自适应多臂多阶段设计：两种方法之间的比较
Cytel思特尔 | 2023年12月1日
临床试验耗时长、成本高、失败率高，因此有必要采用更高效、信息量更大的创新试验方法。适应性临床试验设计是一种研究设计，根据对已有数据的中期观察，执行预先在方案设计中制定的适应性调整。与传统的临床试验设计相比，这些设计在科学性、财务、战略性和伦理方面都具有一定优势，如提高效率、降低成本和提高灵活性等，因此越来越受到欢迎。
而多臂多阶段设计，也就是MAMS设计就是其中的一种。如下图所述，相对较新的累积式MAMS 设计在检验效能上能带来更好的结果。
什么是多臂多阶段 (MAMS) 设计？
多臂多阶段（MAMS）设计是指在一项试验中，分多个阶段对多个治疗组和一个共同对照组进行测试，测试期间对数据进行非盲态观察，并可选择因疗效或无效而提前终止试验、放弃效果不佳的治疗组或增加样本量。
如何区分两种不同的MAMS设计方法：
1. 阶段式MAMS（stage-wise MAMS）
2. 累积式MAMS（cumulative MAMS）
这两种方法都能很好地控制总1类错误（family-wise error rate），即在检验多个假设时至少出现一个I类错误的概率。在阶段式MAMS设计中，可通过将每个阶段观察到的原始p值转换为单一的多重性调整p值，并通过逆正态加权将这些分阶段多重性调整 p 值合并为单一的检验统计量来实现。
在最近开发的累积式MAMS设计中，为每种治疗方法与对照组的对比构建了一个单独的累积测试统计量，如果这些测试统计量中至少有一个越过了多重性调整后的成组序贯边界，就可以宣称其有效性。
阶段式和累积式MAMS设计在检验效能方面应当如何比较？
通过比较不同方案和剂量选择规则（1、2、3 和4种有效剂量场景；Ema1和2）下的阶段式MAMS和累积式MAMS方法，我们发现累积MAMS在所有情况下都具有更高的检验效能。在两种方法和所有情况下，检验效能在最保守的劣者淘汰原则场景下（drop-the-loser rules）最小，并随着这些场景规则的保守性降低而增加。最后，累积式MAMS相对于阶段式MAMS 的效能优势在最保守的劣者淘汰原则中最大，在保守性降低时减小。
MAMS设计的潜在好处是什么？
MAMS设计在临床试验中具有几个潜在的好处，其中最主要的是能够在同一试验中回答多个研究问题。通常，它们效率更高，可以加速治疗方法的发现，改善资源分配，保持统计严谨性，提供更大的灵活性，并减少总体所需的患者数量。所有这些优势都有机会为患者提供更快、更好的治疗。
East® 中的MAMS模块
East中的MAMS模块允许用户设计、模拟和监控多臂多阶段临床试验，包括用于正常、二分类和时间-事件终点的阶段式MAMS（两阶段设计）；以及任意数量阶段的正态和二分类终点的累积式MAMS。East模块提供了多种选项来提前停止、选择治疗组和重新估计样本量，同时强力控制I类错误率。它包括基于成组序贯的方法，以及p值组合方法。
要点总结
适应性多臂多阶段临床试验设计允许同时研究多种疗法，从而使试验设计更加高效和合乎伦理。在比较两种MAMS方法（阶段式和累积式）时，累积式MAMS设计是首选，前提是数据渐近正态且样本量足够大。
